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  • (#374) 主题 医学资讯 发于[12-09 10:04] 
  • 长寿命浆细胞与系统性红斑狼疮有什么关系

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核心提示 目前认为SLE的复发,可能与长寿命浆细胞有关,本文就长寿命浆细胞及其在SLE发病机制中的作用做一综述。
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目前认为SLE的复发,可能与长寿命浆细胞有关,本文就长寿命浆细胞及其在SLE发病机制中的作用做一综述。

长寿命浆细胞

产生与迁移

B细胞因其激活后能分泌抗体在自身免疫性疾病中发挥重要作用,初始应答后可在数天内消失,但有一亚组B细胞却可长期存活数年甚至数十年,这些长寿命的浆细胞可以解释在初始免疫应答结束后体内仍存在一定滴度的抗体。

依据抗体分泌细胞(ASCs)寿命可分为短寿命浆细胞和长寿命浆细胞。长寿命浆细胞持续、长期分泌抗体,并从凋亡途径中逃脱,为“专职长寿抗体分泌细胞”。

长寿命浆细胞能产生保护性记忆参与长期免疫,如抗天花疫苗的特异性抗体可存在60年,Gatto等发现,大约有10%长寿命浆细胞在小鼠体内可存活一生。

有研究报道>80%的总血清自身抗体由长寿命浆细胞分泌。长寿命浆细胞在T细胞依赖的体液免疫应答中产生,大多源于B2细胞。已知生发中心是长寿命浆细胞的产生地。

初始B细胞遭遇T细胞依赖抗原后,在Th2细胞协助下激活,在脾脏和淋巴结的T细胞区及动脉周围淋巴鞘边缘区增生,随后遵循两条途径分化:一是停留在T细胞区和边缘区,以形成原发灶的方式分化成短寿命浆细胞;

二是迁移至滤泡,在T细胞协助下由B细胞启动生发中心反应,通过体细胞高频突变、亲和力成熟和抗原选择,产生高亲和力的记忆性B细胞,同时产生长寿命浆细胞或其前体细胞,并从脾脏和淋巴结迁移至骨髓。

长寿命浆细胞不可分裂,处于GO/G1期,对抗原或抗原抗体复合物不敏感,但能高效地产生免疫球蛋白。

浆细胞分化为长寿命浆细胞主要取决于是否存在供其长期存活的微环境,这种微环境多存在于骨髓,少数位于脾脏和炎症组织中,如SLE患者的肾组织或类风湿关节炎患者的关节滑液。

在狼疮小鼠模型中,可以观察到长寿命浆细胞主要分布于有肾炎的小鼠,且部位主要集中在肾脏皮质和髓质外部的肾小管间质部,在狼疮性。

肾炎的患者中,尤其是疾病程度较重者,如同时存在增生性病变和膜性病变的患者,在髓质可发现长寿命浆细胞。佐剂中抗原是病原体或新生抗原浆细胞会影响的定植部位及其寿命。

病毒病原体如淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)免疫小鼠后,在骨髓和脾脏中均存在长寿命浆细胞。不可复制的抗原如卵清蛋白(OVA)免疫机体后,初始可在脾脏中发现大量短寿命浆细胞,其后在骨髓中出现寿命超过3月的浆细胞聚集,10d后脾脏仅保留20100/mm2的长寿命浆细胞,浆细胞数目的减少可能与生存环境有关。

与脾脏相比,骨髓容纳长寿命浆细胞的数目大概是400000个或接近骨髓所有单核细胞数目的05%。长寿命浆细胞存在于骨髓中,因此推测在狼疮模型小鼠骨髓中存在大量产生自身抗体的长寿命浆细胞。但是与正常小鼠及MRLlpr/1prBXSB小鼠的长寿命浆细胞不同,NZM2410小鼠的长寿命浆细胞主要聚集在脾脏,在骨髓中基本没有,并发现抗DNA抗体主要由脾脏浆细胞产生。

为了说明这不是个别种属现象,给NZM(NewZealand Mixed)小鼠使用4-羟基-3-硝基苯基乙酰基一钥孑L血蓝蛋白(NP-KLH)进行免疫,以鉴别非-自身反应性NP-特异性浆细胞,试验进行时间为30d,使长寿命浆细胞有足够的时间迁移至骨髓,NP-特异性浆细胞几乎仅在脾脏中发现,而骨髓中几乎没有,证明骨髓中浆细胞的缺乏是不存在抗原特异性的。

NZM小鼠使用抗激动型抗CD40抗体亦能有相同效果,因此推测阻止浆细胞向骨髓迁移可能是因为通过表面IgCD40信号途径激活B细胞来实现的。NZB/WF1(New Zealand Black/White F1)小鼠可自发产生类似人类SLE疾病的动物模型。

NZB/W小鼠的脾脏中自身ASCs15月时升高至最高值,并保持稳定,这些ASCs中约60%是短寿命浆细胞,40%为长寿命浆细胞(半衰期超过6)。在异体移植物抗原在受体体内出现l周内,即可出现长寿命浆细胞。

长期存活的原因

长寿命浆细胞之所以能长期存活,不仅与其持续接触微环境中的存活信号因子[包括细胞因子、黏附分子、转录调节子和凋亡调节因子,如B细胞活化因子(BAFF)、增殖诱导配体(APRIL)、白细胞介素6(IL-6)、血管内皮细胞黏附分子1(VCAM-1)CXCLl2]有关,亦与某些B细胞表面分化标志物的丢失亦有一定的关系,如CD45CD220MHC-II类分子、CD40CDl9CD20、大部分B细胞抗原受体(BCR)、表面免疫球蛋白等。

近来研究发现,骨髓浆细胞高表达BCL-2等抗凋亡分子及两个重要的核转录因子B(1imp-1Aiolos),对LLPCs的产生和维持有重要作用。

长寿命浆细胞与微环境中间质细胞(stromalcells)相互作用获得存活信号,这些存活信号包括APRIIMBLyS-BCMA相互作用,CXC趋化因子受体4(CXCR4)/CXCLl2相互作用,IL-6IL-10CD93似乎在LLPCs的存活中起着重要作用,IL-6是浆细胞与间质细胞相互作用后产生的,IL-10CXCLl2起作用前即发挥作用。

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